Молекулярное моделирование диффузионных процессов в мембранных структурах на примере ионного канала серотонинового рецептора

Изучению работы ионных каналов уделяется большое внимание в современной экспериментальной биологии, но в то же время арсенал методов, позволяющих изучить процессы, происходящие на атомном уровне, весьма ограничен. Наиболее точными методами, предоставляющими данные об атомарном строении молекул, являются метод рентгено-структурного анализа (РСА) и метод ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Однако метод РСА представляет данные о координатах атомов в кристаллической решетке, при этом условия кристаллизации далеки от физиологических условий. Также по полученным методами РСА/ЯМР структурным данным невозможно определить функциональное состояние конола (закрытое, открытое или др.). Кроме того, полученные методами РСА/ЯМР данные не позволяют наблюдать за динамикой процесса работы ионных каналов. В статье рассмотрены способы компьютерного моделирования динамики пространственной структуры и диффузионных процессов на границе раздела фаз вода-мембрана, а также ионной проводимости ионного канала серотонинового рецептора 5-HT3 мыши, трехмерная структура которого была определена в 2014 году. На основе полноатомной структуры ионного канала была предложена модель, содержащая явно заданный растворитель, липидный бислой и ТМ домен ионного канала 5-HT3 рецептора. Были предложены протоколы для моделирования ТМ домена ионного канала. С использованием подходов управляемой молекулярной динамики был изучен транспорт ионов Na+ через пору канала под действием электрического поля. Произведена оценка профиля свободной энергии переноса ионов Na+ через пору канала с использованием метода зонтичной выборки. Привлечение арсенала компьютерных методов, включая метод молекулярной динамики (МД), позволяет сделать обоснованные предположения о конформации ионного канала и его проводящем состоянии.

молекулярное моделирование, молекулярная динамика, управляемая молекулярная динамика, диффузия, биологические мембраны, липидные бислои, ионные каналы, серотониновый рецептор, трансмембранный транспорт, трансмембранный потенциал

1. Overington J. P., Al-Lazikani B., Hopkins A. L. How many drug targets are there? // Nat. Rev. Drug Discov. - 2006. - Vol. 5, - № 12. - P. 993-996.

2. Hopkins A. L., Groom C. R. The druggable genome. // Nat. Rev. Drug Discov. - 2002. - Vol. 1. - № 9. - P. 727-730.

3. Wray D. Intracellular regions of potassium channels: Kv2.1 and heag. // Eur. Biophys. J. - 2009. - Vol. 38. - № 3. - P. 285-292.

4. Pischalnikova A. V, Sokolova O. S. The domain and conformational organization in potassium voltage-gated ion channels. // J. Neuroimmune Pharmacol. - 2009. - Vol. 4. - № 1. - P. 71-82.

5. Sokolova O. S. et al. Three-dimensional structure of human voltage-gated ion channel Kv10.2 studied by electron microscopy of macromolecules and molecular modeling // Russ. J. Bioorganic Chem. - 2012. - Vol. 38. - № 2.

6. Shaitan K. V. V. et al. Comparative study of molecular dynamics, diffusion, and permeability for ligands in biomembranes of different lipid composition // Biochem. Suppl. Ser. A Membr. Cell Biol. - 2008. - № 2. - P. 73-81.

7. Hassaine G. et al. X-ray structure of the mouse serotonin 5-HT3 receptor. // Nature. - 2014. - Vol. 512. - P. 276-281.

8. Kudryashev M. et al. The Structure of the Mouse Serotonin 5-HT 3 Receptor in Lipid Vesicles // Structure. - 2016. - Vol. 24. - № 1. - P. 165-170.

9. Yuan S., Filipek S., Vogel H. A Gating Mechanism of the Serotonin 5-HT 3 Receptor // Structure. - 2016. - Vol. 24. - № 5. - P. 816-825.

10. Антонов М. Ю. et al. Моделирование ионного канала серотонинового 5-HT3 рецептора методами молекулярной динамики // Вестник СВФУ. - 2015. - № 50(6). - С. 69-79.

11. Tarek M. et al. In-Silico Electrophysiology: On the Activation of Voltage-Gated Ion Channels using Molecular Dynamics Simulations // Biophys. J. Elsevier. - 2016. - Vol. 110. - № 3. - P. 107a.

12. Delemotte L. et al. Modeling Membranes under a Transmembrane Potential // J. Phys. Chem. B. - 2008. - Vol. 112. -№ 18. - P. 5547-5550.

13. Delemotte L., Klein M. L., Tarek M. Molecular dynamics simulations of voltage-gated cation channels: insights on voltage-sensor domain function and modulation. // Front. Pharmacol. Frontiers Media SA. - 2012. - Vol. 3. - P. 97.

14. Kästner J. Umbrella sampling // Wiley Interdiscip. Rev. Comput. Mol. Sci. John Wiley & Sons, Inc. - 2011. - Vol. 1. - № 6. - P. 932-942.

15. Buch I., Sadiq S. K., De Fabritiis G. Optimized Potential of Mean Force Calculations for Standard Binding Free Energies // J. Chem. Theory Comput. American Chemical Society. - 2011. - Vol. 7. - № 6. - P. 1765-1772.

16. Torrie G. M., Valleau J. P. Nonphysical sampling distributions in Monte Carlo free-energy estimation: Umbrella sampling // J. Comput. Phys. - 1977. - Vol. 23. - № 2. - P. 187-199.

17. Kumar S. et al. THE weighted histogram analysis method for free-energy calculations on biomolecules. I. The method // J. Comput. Chem. - 1992. - Vol. 13. - № 8. - P. 1011-1021.

18. Hess B. et al. GROMACS 4: Algorithms for Highly Efficient, Load-Balanced, and Scalable Molecular Simulation // J. Chem. Theory Comput. American Chemical Society. - 2008. - Vol. 4. - № 3. - P. 435-447.

19. Oostenbrink C. et al. A biomolecular force field based on the free enthalpy of hydration and solvation: the GROMOS force-field parameter sets 53A5 and 53A6. // J. Comput. Chem. - 2004. - Vol. 25. - № 13. - P. 1656-1676.

20. Kandt C., Ash W. L., Peter Tieleman D. Setting up and running molecular dynamics simulations of membrane proteins // Methods. - 2007. - Vol. 41. - № 4. - P. 475-488.

21. Tieleman D. P. et al. Lipid properties and the orientation of aromatic residues in OmpF, influenza M2, and alamethicin systems: molecular dynamics simulations. // Biochemistry. American Chemical Society. - 1998. - Vol. 37. - № 50. - P. 17554-17561.

22. Antonov M. Y., Popinako A. V., Prokopiev G. A. Molecular dynamics simulation of the structure and dynamics of 5-HT3 serotonin receptor // AIP Conference Proceedings. - 2016. - Vol. 1773.

23. Humphrey W., Dalke A., Schulten K. VMD: visual molecular dynamics. // J. Mol. Graph. - 1996. - Vol. 14. - № 1. - P. 33-38, 27-28.